Препараты, применяемые при химиотерапии [LifeBio.wiki]

2.5.2. Химиотерапевтические средства

Химиотерапия – применение цитотоксических средств, действующих через кровь (chema – кровь), т.е. после всасывания. Если патологический процесс обусловлен чужеродными для человеческого организма клетками (паразиты, микроорганизмы, вирусы, клетки злокачественных опухолей), используются химиотерапевтические средства.

Цитотоксичностью, например, обладают все антисептики, Однако для целей химиотерапии они непригодны в связи с малой избирательностью действия, поэтому антисептики можно применять только местно (на поверхности кожи. слизистых, в полостях), в отличие от химиопрепаратов, распространяющихся по всему организму (с кровью, лимфой) и “ищущих” патогенные клетки- мишени.

Химиотерапевтические препараты подразделяют на синтетические и антибиотики. К первым относят фторхинолоны, сульфаниламиды, нитрофураны, оксихинолины и др. В группу антибиотиков включают природные соединения (продукты жизнедеятельности микроорганизмов, растений, животных), обладающие избирательной цитотоксичностью, и их синтетические аналоги и гомологи.

При назначении химиопрепаратов соблюдают ряд правил, называемых “принципами химиотерапии”, повышающих эффективность и безопасность лечения и снижающих вероятность появления клеток, устойчивых к цитотоксическому действию (толерантность опухоли, штаммы микроорганизмов с приобретенной устойчивостью):

1. В возможно короткие сроки следует создать в тканях концентрацию химиотерапевтического агента, препятствующую делению и росту патогенных клеток, и поддерживать ее на заданном (антибактериальном) уровне в течение определенного времени.

Для этого препарат вводят в терапевтической или большей (ударной) дозе, которую затем повторяют через равные промежутки времени (днем и ночью) в течение курса лечения. Как начальная доза, так и промежутки времени между последующими введениями определяются фармакокинетикой препарата.

2. Используют препарат, к которому патогенная клетка чувствительна.

В идеальном варианте надо бы от больного выделить патогенный микроорганизм, определить эффективность подавления его роста имеющимися химиопрепаратами и только затем применять самый эффективный (так и поступают при химиотерапии хронических инфекций).

3. Химиотерапия должна начинаться в ранний период заболевания. Следует учитывать нарушения гемодинамики и развитие продуктивной фазы воспалительного процесса, ограничивающих доступ препарата к очагам локализации микробных клеток.

4. Химиотерапия проводится сочетанием нескольких препаратов. Комбинация может включать два и более цитотоксических агента или наряду с ними симптоматические и патогенетические средства.

Сочетание антимикробных агентов с разным спектром и механизмом действия увеличивает вероятность “попадания” в клетку-мишень (в большинстве случаев до начала лечения не удается определить ее чувствительность к химиопрепарату), а кроме того, затрудняет появление устойчивого штамма микроорганизмов, патогенетические средства ускоряют выздоровление; симптоматические – облегчают состояние больного, подавляя наиболее тягостную симптоматику.

Использование химиопрепаратов может сопровождаться побочными эффектами. Часть их типична для любой лекарственной терапии (например, аллергические реакции), другие обусловлены антибактериальными свойствами соединений, как, например, дисбактериозы – нарушение равновесия между видами микробной флоры, нормально обитающей в некоторых полостях организма; гиповитаминозы – за счет подавления микробных продуцентов ряда витаминов в кишечнике; суперинфекция; ослабление иммунного статуса; реакции обострения – за счет лизиса под влиянием химиопрепарата большого количества клеток возбудителя инфекции и освобождения эндотоксина, продуцирующего нарастание симптоматики; третьи связаны с недостаточной избирательностью цитотоксических средств – поражаются не только клетки-мишени (микроорганизмы, клетки опухоли), но и нормальные клетки (эти эффекты называют “прямым токсическим действием химиопрепаратов”).

Препараты для химиотерапии — обзор современных средств

Одним из ведущих направлений в лечении рака является химиотерапия. Чаще в отношении пациентов проводится полихимиотерапия, при которой вводятся сразу несколько препаратов. Химиотерапия используется как основное лечение или дополнение к хирургическому и лучевому методам.

Что такое химиотерапия

Современные препараты от рака разрушают пораженные клетки, останавливают их рост и препятствуют возникновению новых. Химиотерапия переносится тяжело, после каждого курса пациент нуждается в реабилитации. Ее побочными эффектами являются рвота, тошнота, выпадение волос, снижение массы тела, ухудшение иммунитета, усталость, нарушение свертываемости курса.

Лечение делится на цитостатическое (замедляет размножение опухолевых клеток) и цитотоксическое (убивает пораженные клетки, опухоль некротизируется).

Виды химиопрепаратов

Во время лечения онкологических заболеваний используются группы препаратов:

  1. Алкилирующие агенты – разрушают белки, ответственные за формирование ДНК раковых клеток. В состав часто входит циклофосфамид.
  2. Препараты платины – токсичны, разрушают ДНК опухоли.
  3. Антрациклины – образуют свободные радикалы, повреждающие больные клетки, содержат даунорубицин.
  4. Таксаны – нарушают процесс деления раковых клеток, содержат паклитаксел.
  5. Винкаалкалоиды – разрушают цитоскелет раковых клеток, приводят к их гибели. Это мягкий способ химиотерапии. В состав средств входят винбластин, винкристин.
  6. Антиметаболиты – служат важной группой химиотерапии. Они встраиваются в генетический клеточный аппарат, уничтожают раковую структуру. В группу входят Метотрексат, Гемцитабин, Гемзар, Флударабин, Кладрибин, 5-фторурацил. Их побочными эффектами являются подавление костного мозга, интоксикации, судороги кома. Для их предотвращения назначается Тимидин.

Специалисты выбирают для пациентов таргетную химиотерапию, которая распознает мутировавшие клеточные структуры и уничтожает их прицельно, без поражения здоровых тканей. Препараты последнего поколения малотоксичны, поэтому разрешены при раковой кахексии.

Популярностью пользуется схема с использованием препаратов для химиотерапии Кселод и Оксалиплатин. Сочетание успешно применяется для лечения колоректального, метастазирующего кишечного, желудочного и рака молочной железы. При добавлении к схеме Авастина повышаются показатели выживаемости, онкопатология перестает прогрессировать.

Механизм действия химиотерапевтических препаратов

Каждая группа лекарств воздействует на разные фазы клеточных процессов и жизненных циклов опухоли, поэтому их так много.

Читать еще:  Лечение аденомы предстательной железы (простаты) в домашних условиях

Устойчивость злокачественной опухоли к воздействию химиотерапевтических лекарств зависит от количества клеточных структур, пребывающих в спящей фазе.

Антибиотики от рака

Эта группа препаратов не связана с общеизвестными антибиотиками. Механизм их работы заключается в замедлении генного деления онкоклеток. Антибиотики влияют на разные клеточные фазы, но имеют много побочных действий. Самым опасным является токсическое воздействие на легкие из-за образования свободных радикалов. Самые известные препараты для химиотерапии:

  • Адриамицин – 30000 рублей за 25 мл.
  • Блеомицин – 2500 рублей за флакон 15 единиц.

Алкилирующие агенты

Принцип действия препаратов группы основан на образовании ковалентных связей с ДНК-цепью. Средства вызывают ошибку в процессах считывания генетической информации, что подавляет образование белков. В организме есть глутатионовая система – естественный иммунитет от агентов, поэтому их эффективность при повышенном содержании глутатиона будет низкой.

Вследствие приема алкилирующих агентов повышается вероятность возникновения вторичного рака, лейкемии. Препараты для химиотерапии содержат нитрозомочевину:

  • Циклофосфамид – 3000 р. за флакон;
  • Ифосфамид – 3500 р. за флакон;
  • Эмбихин – 7200 р. за флакон;
  • Хлорамбуцил – 4000 р. за 25 таблеток;
  • Бусульфан – 15000 р. за 25 таблеток;
  • Прокарбазин – 6500 р. за 50 капсул.

Антрациклины

В составе средств группы присутствует специфическое кольцо, которое взаимодействует с ДНК раковых клеток. Компоненты лекарств подавляют химические реакции, образуют свободные радикалы, повреждающие структурную основу опухоли. Эффективность средств высокая, но они часто приводят к побочным эффектам, токсичности для сердечной мышцы. Представители группы:

  • Адрибластин – 1500 рублей за флакон;
  • Рубомицин – 1700 рублей за флакон;
  • Доксорубицин – 1000 рублей за 25 мл.

Винкаалкалоиды

Эти противоопухолевые препараты имеют растительное происхождение, содержат экстракт листьев барвинка. Компоненты состава связывают специфический белок тубулин, из которого формируется цитоскелет. Последний нужен клеткам на любой фазе роста. Поэтому его разрушение ведет к нарушению хромосомного перемещения при делении и уничтожению.

Злокачественно-аномальные структуры более чувствительны к винкаалкалоидам, чем нормальные клетки. В качестве побочных эффектов препаратов заявлена нейротоксичность. Известные средства:

  • Виндезин – 22500 рублей за флакон;
  • Винорелбин – 4000 рублей за 5 мл;
  • Винкристин – 500 рублей за 2 мл;
  • Винбластин – 13000 рублей за 10 ампул.

Платиновые препараты

Токсичный тяжелый металл платина действует аналогично алкилирующим агентам. После проникновения в организм, препараты на его основе взаимодействуют с ДНК злокачественных клеток, разрушают их, приводят к гибели. Средства эффективны, но крайне токсичны, могут вызывать повреждения почек, невропатии. Популярные лекарства:

  • Цисплатин – 1000 р. за 100 мл;
  • Карбоплатин – 600 р. за 5 мл;
  • Оксалиплатин – 1500 р. за 10 мл.

Таксаны

Эти медикаменты воздействуют на микротрубочки клетки, что нарушает процессы клеточного деления, опухоль погибает. Таксаны отличаются широким спектром применения, используются при раке легких, молочных желез, простаты, пищевода, желчного пузыря, яичников, желудка. Побочным эффектом средств является снижение количества кровяных клеток, лейкемия. Препараты группы:

  • Доцетаксел – 750 рублей за 1 мл;
  • Паклитаксел – 500 рублей за 5 мл.

Цитостатики

Химиотерапевтические средства из группы цитостатиков обладают комбинированным действием. К ним относятся кортикостероиды, которые применяются для лечения рака. Минусом средств являются выраженные побочные эффекты, угнетение костномозгового кроветворения. Представители группы:

  • Дакарбазин – 300 р. за флакон;
  • Прокарбазин – 6500 р. за 50 капсул;
  • Гидроксимочевина – 4500 р. за 100 капсул;
  • Капецитабин – 9000 р. за 120 капсул;
  • Таксол – 4500 р. за флакон.

Лекарства для химиотерапии нового поколения

Противораковые препараты нового поколения обладают выраженным терапевтическим эффектом, меньшим количеством токсичных реакций. К ним относятся:

  • Авастин – 20000 рублей за 4 мл;
  • Талидомид – 15000 рублей за 30 таблеток;
  • Зомета – 9000 рублей за 5 мл;
  • Гливек – 25000 рублей за 30 таблеток;
  • Фемара – 2500 рублей за 30 таблеток;
  • Сандостатин – 2500 рублей за 5 мл.

Как уменьшить выраженность побочных эффектов

Химиотерапия всегда сопровождается побочными эффектами. Самыми известными, по отзывам, являются анемия, тошнота, облысение, ломкость ногтей, нарушение вкуса, аппетита, желудочно-кишечные расстройства, задержка жидкости, недержание мочи, грибок. Справиться с ними помогут специальные препараты:

Средства от тошноты, вызванной накоплением токсинов при распаде опухоли

Химиотерапевтические препараты

Некоторые медикаментозные средства, в том числе и препараты для химиотерапии, имеют побочные эффекты. Классификация медикаментов зависит от химического состава и метаболической функции. Одни из них способны к алкилированию, другие являются антиметаболитами. Выделяют также растительные алкалоиды. Существует даже группа антибактериальных средств, которые влияют на развитие опухолей.

Бесконтрольное употребление противоопухолевых медикаментов приводит к побочным эффектам. Поэтому заниматься самолечением противопоказано.

Виды и список медикаментов

Химиотерапевтические препараты по составу и выполняемым функциям подразделяются на группы и подгруппы. Существует такая основная классификация:

  • Алкилирующие агенты. Это молекулы, способные действовать как обычный горчичный газ. Ранее они использовались в милитарных целях. Азот в их составе способен убийственно воздействовать на раковые клетки.
  • Антиметаболиты. Встраиваются в репликационную цепь, препятствуя синтезу злокачественных клеточных структур. Медикаменты содержат фторурацил. В группу входят «Метотрексат», «Гемцитабин» и «Флударабин».
  • Растительные алкалоиды. К ним относятся фитотерапевтические средства, нарушающие образование микротрубочек веретена деления при клеточном цикле.
  • Противораковые антибактериальные средства. Это специфическая группа, происходящих от обычных грибов.
Читать еще:  Операция при онкологии предстательной железы

Вернуться к оглавлению

Противораковые антибиотики или антрациклины

При раке применяются антибактериальные средства. Они блокируют репликацию дезоксирибонуклеиновой кислоты, вследствие чего «плохие» клетки больше не способны делиться. Противораковые антибиотики образуются в результате жизнедеятельности грибов. К ним относятся антрациклины. Побочным действием этих средств является образование свободных кислородных радикалов. К ним относятся «Адриамицин» и «Блеомицин».

Алкилирующие агенты

Онкология лечится многими препаратами, которые ранее использовались в оружии массового поражения. К таковым относятся алкилирующие медикаменты. Среди них выделяют азотистое горчичное вещество и «Циклофосфамид». Применяются они в лечении лимфомы Ходжкина и неходжкинских патологий, злокачественной миеломы и заболеваниях крови. Их рекомендуют принимать при раке груди и простаты. Для борьбы с побочными эффектами этих медикаментов в организме человека существует глутатионовая редокс-система.

Цитостатики и их виды

В онкологии применяется группа лекарств, способных ингибировать рост раковых клеток. Эти химиотерапевтические препараты являются производными моноклональных антител и вводятся по определенной схеме. К ним относятся цитостатики разных поколений:

Платина, как медикамент

В лечении злокачественных новообразований применяется терапия драгоценными металлами. Эти препараты не лучше других групп, но стоят дороже и очень токсичны. Действуют средства непосредственно на молекулы дезоксирибонуклеиновой кислоты и разрушают клетки онкопатологии. К ним относятся:

Таксаны и их характеристика

Лечение отличается своим механизмом. Таксаны влияют на образование микротрубочек, нарушая клеточную структуру. Средства употребляют при злокачественных новообразованиях в груди, легких, яичниках, почках, надпочечниках, предстательной железе, органах желудочно-кишечного тракта. Среди них выделяют:

Виды винкаалкалоидов

Представители этой группы противоопухолевых препаратов являются производными растительных алкалоидов. К ним относятся «Винкристин» и «Винбластин». Они влияют на образование двойной спирали ДНК при делении клеток. Репликация под воздействием этих медикаментов идет в обратном направлении. Для внедрения парентеральных форм используется так называемая сухая капельница.

Препараты последнего поколения

Для скорейшего выздоровления рекомендовано употреблять комбинированные препараты, так как они воздействуют не на один очаг.

Химиотерапия в таблетках постепенно вытесняет инъекционные средства, которые отходят в прошлое вследствие неудобства использования. Для их введения в организм требуется специально обученный медицинский персонал, владеющий парентеральными методиками введения препарата. Комбинированные же лекарства действуют сразу на несколько механизмов клеточного деления.

Кселокс-химиотерапия: схема

При патологии врач подбирает оптимальный метод терапии. Препараты химиотерапии вводятся преимущественно парентерально. Для этого нужна капельница. В кселокс-схеме используются 2 пероральных лекарства — таргетное средство «Кселода» и производное платины «Оксибутин». Такая методика является оптимальной для лечения множественных злокачественных образований грудной и брюшной полости. Но она также имеет определенное негативное воздействие на организм.

Медикаменты от побочных реакций

В онкологической практике широко применяется полихимиотерапия — использование 2 и больше медикаментов одновременно.

Такая тактика несет большую нагрузку на организм. Химиотерапевтические препараты последнего поколения имеют меньше побочных эффектов. Но если у пациента не хватает финансов их приобрести, применяют лекарства, вызывающие тошноту, головокружение, рвоту и другие неприятные реакции организма. Для борьбы с ними назначают энтеросорбенты. К таковым относят «Атоксил», «Элиминаль-гель», «Энтеросгель».

Препараты для восстановления

Химия очень ослабляет организм. После лечения необходимо принимать поливитаминные комплексы и минеральные соединения. Их компоненты помогают клеткам восстанавливаться и насыщают ткани энергией. Рекомендуется принимать лекарства, нормализующие лейкоцитарный уровень. Медсредства помогают адсорбировать токсины в ЖКТ и вывести их наружу. Восстановительная терапия проводится и с помощью гепатопротекторов, включающие такие названия, как «Гептрал» и «Гепа-Мерц».

Препараты для химиотерапии

Химиотерапия – это методика лечения опухолевых заболеваний, предполагающая использование специальных лекарственных средств, подавляющих активное размножение опухолевых клеток. Препараты для химиотерапии на данный момент представлены множеством лекарственных групп, каждая из которых имеет высокую и доказанную эффективность в лечении злокачественных новообразований.

Классификация препаратов для химиотерапии

Препараты, использующиеся для химиотерапии, делятся на несколько групп в зависимости от того, на какие клетки они воздействуют. Как известно, каждая клетка в организме проходит через цикл, состоящий из роста, накопления питательных веществ и размножения.

Опухолевые клетки практически постоянно находятся в состоянии деления, за счет этого новообразование так быстро растет. Лекарства, используемые для предотвращения данного процесса, делятся на:

  1. Препараты, воздействующие на клетки во всех стадиях цикла.
  2. Средства, избирательно воздействующие на одну из фаз клеточного цикла.

Некоторые препараты имеют другой механизм действия, который не связан с процессами роста и размножения опухолевых клеток.

Самые эффективные препараты для химиотерапии

Противоопухолевым эффектом обладают препараты, относящиеся к нескольким группам. Несмотря на разницу в составе и строении, все они эффективно борются с прогрессированием заболевания.

Алкилирующие агенты являются одним из самых первых средств химиотерапии, разработанных для лечения рака, однако и по сей день они не утратили своей эффективности. Средства данной группы попадают в организм пациента и связывают ДНК патогенных клеток с помощью ковалентных связей. За счет этого в них формируются ошибки считывания, и белки, необходимые для нормального функционирования, не синтезируются. Кроме того, невозможна нормальная репликация – удвоение ДНК, лежащее в основе размножения клетки. Такое влияние приводит к тому, что алкилирующие агенты запускают процесс гибели опухолевых клеток – апоптоз. Они относятся к лекарствам, не зависящим от фазы клеточного цикла, то есть увеличение используемой дозы препарата даст пропорциональное увеличение числа погибших опухолевых клеток.

Читать еще:  Кровь из заднего прохода: 7 причин кровотечений из ануса

К группе алкилирующих препаратов относятся несколько подгрупп лекарственных средств:

  1. Азотистые иприты (“Мелфалан”, “Мехлорэтамин”, “Циклофосфамид”, “Ифосфамид”, “Хлорамбуцил”);
  2. Нитрозомочевины (“Фотемустин”, “Ломустин”, “Метилмочевина”, “Семустин”);
  3. Тетразины (“Метазоламид”, “Дакарбазин”);
  4. Азиридины (“Митомицин”).

Отдельно выделяют группу неклассических алкилирующих препаратов, в которую входят “Гексаметилмеламин” и “Прокарбазин”.

Антиметаболиты – это специфические вещества, которые тормозят выработку нуклеиновых кислот (РНК и ДНК) в опухолевых клетках. Их активные компоненты имеют строение, аналогичное «строительным блокам» ДНК и РНК – нуклеотидам.

Эти вещества внедряются в клетку и соединяются с ферментами, которые участвуют в синтезе нуклеиновых кислот. Из-за их недостатка клетка не может делиться и со временем погибает. Несмотря на то, что в целом механизм работы антиметаболитов похож на принцип действия алкилирующих агентов, у них имеется одно значительное отличие.

Препараты из группы антиметаболитов напрямую зависят от того, на какой стадии клеточного цикла находится ткань опухоли. Они эффективны только во время синтеза ДНК и практически не оказывают действия в другое время. Таким образом, увеличение дозы препарата не даст пропорционального увеличения гибели клеток новообразования.

К группе антиметаболитов относятся:

  1. Антифолаты (“Пеметрексед”, “Метотрексат”);
  2. Фторпиримидины (“Капецитабин”, “Фторурацил”);
  3. Аналоги дезоксинуклеотида (“Децитабин”, “Цитарабин”, “Флударабин”, “Гемцитабин”, “Видаза”, “Неларабин”, “Пентостатин”);
  4. Тиопурины (“Меркаптопурин”, “Тиогуанин”).

Данные препараты являются одними из самых дешевых средств для лечения рака.

Антимикротубулиновые лекарственные средства

Антимикротубулиновые (антимикротрубочковые) препараты представляют собой лекарства, изготовленные из растительного сырья. Их механизм действия основывается на торможении синтеза одного из важных компонентов в делении клеток – микротрубочек, или микрофиламентов.

Микротрубочки – это длинные цилиндрические компоненты клетки, которые участвуют в «растаскивании» органоидов клетки во время ее размножения. Они образуют так называемое веретено деления, без которого процесс удвоения клетки невозможен.

Компоненты, входящие в состав антимикротрубочковых препаратов, препятствуют синтезу белка-тубулина, из которых затем строятся микрофиламенты. Таков принцип работы лекарственных средств, изготовленных из алкалоидов растения Барвинка (“Винбластин”, “Винкристин”). Разработаны также полусинтетические аналоги данных препаратов (“Винфлунин”, “Винорелбин”, “Виндезин”).

К группе антимикротубулиновых средств относятся также таксаны. Эти средства имеют немного другой механизм действия: они предотвращают разборку веретена деления в клетке, не давая ей завершить процесс размножения. Эти лекарства также имеют растительную природу. Они изготавливаются из тихоокеанского или ягодного тиса. К таксанам относятся:

Антикатаболические препараты также обладают специфичностью к одной фазе клеточного цикла опухолевой клетки, в частности, они работают только во время их размножения.

К ингибиторам топоизомеразы относятся лекарства, которые тормозят работу специальных ферментов – топоизомеразы 1 и 2 типа. Данные белки участвуют в удвоении нуклеиновых кислот в опухолевых клетка. Как известно, ДНК представляет собой двойную цепочку. Для того, чтобы снять с нее копию, она должна раскрутиться.

Чтобы данный процесс проходил правильно, без нарушений и разрывов, нужны ферменты топоизомеразы. Ингибирующие их препараты препятствуют их связыванию с молекулой ДНК и мешают нормальному удвоению нуклеиновой кислоты. Благодаря этому репликация не может завершиться, и размножение становится невозможным.

К ингибиторам топоизомераз относятся следующие химиотерапевтические препараты:

Эти препараты имеют высокую эффективность в лечении злокачественных новообразований.

Препараты для химиотерапии на основе платины

Наиболее эффективными препаратами в борьбе с раком считаются лекарственные средства, содержащие в своем составе платину. Они имеют высокую противоопухолевую активность.

Их действие основано на «сшивании» близлежащих пар нуклеотидов гуанина в ДНК. За счет этого нарушается нормальное строение нуклеиновых кислот, и дальнейшее размножение клетки становится невозможным. Нарушение в строении ДНК запускает процесс апоптоза – неконтролируемой гибели опухолевой ткани.

К основным препаратам платины относятся:

Цены и аналоги

Цена на химиотерапию складывается не только из стоимости самого лекарственного препарата, но и из цен на пребывание пациента в стационаре, стоимости дополнительных услуг и прочих затрат на лечение.

Стоимость на химиотерапевтические препараты варьирует в значительных пределах – от нескольких тысяч до целого миллиона. Наиболее дорогостоящими средствами являются новые лекарства из групп виналкалоидов и атрациклинов.

В целом, несмотря на государственную поддержку, химиотерапия обходится пациенту очень дорого. Поэтому важно стараться использовать препараты-дженерики. Они представляют собой аналоги оригинальных лекарств, продающиеся по более низкой цене. Различие только в стране, в которой производится средство, а также в его названии.

Например, “Цисплатин” – это препарат платины 1 поколения, а “Параплатин” – 2 поколения. Стоимость дженерика примерно в 4 раза ниже, чем оригинального лекарства. Кроме того, у “Параплатина” значительно меньше токсичность, а значит, и меньше побочных явлений. Поэтому пациентам гораздо выгоднее приобрести “Параплатин”, который является эффективным и дешевым средством для лечения рака.

В целом, химиотерапия – это один из самых основных методов лечения злокачественных новообразований. Препараты для химиотерапии должны обладать минимумом побочных эффектов и максимумом эффективности.

Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector